阿斯利康(AstraZeneca)近日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(CHMP)已發(fā)布一份積極審查意見，建議有條件批準靶向抗癌藥Koselugo(selumetinib)，該藥是一種新型口服激酶抑制劑，用于1型神經(jīng)纖維瘤病(NF1)兒科患者治療癥狀性、不可切除性叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)。現(xiàn)在，CHMP的意見將遞交至歐盟委員會(EC)審查，后者預計在未來2個月做出最終審查決定。如果獲得批準，Koselugo將成為歐洲第一個治療NF1的藥物。

　　NF1是一種使人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，全球發(fā)病率為每3000人中就有一例。在30-50%的NF1患者中，腫瘤發(fā)生在神經(jīng)鞘上(叢狀神經(jīng)纖維瘤[PN1])，可引起臨床問題，例如：毀容、氣道功能障礙、視力障礙、膀胱/腸道功能障礙。

　　2020年4月，Koselugo獲得美國FDA批準，用于年齡≥2歲的NF1兒科患者，治療NF1相關(guān)的癥狀性、不能手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)。值得一提的是，Koselugo是美國FDA批準的第一種治療NF1的藥物。此前，Koselugo被授予了治療NF1的孤兒藥資格(ODD)和突破性藥物資格(BTD)。Koselugo是一種激酶抑制劑，意味著它可通過關(guān)鍵酶發(fā)揮作用，從而阻止腫瘤細胞的生長。

　　CHMP的積極審查意見，基于II期SPRINT Stratum 1試驗的結(jié)果。這是一項由美國國家癌癥研究所(NCI)癌癥治療評估項目(CTEP)贊助的試驗，相關(guān)結(jié)果已發(fā)表于國際頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》(NEJM)，詳見：Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform。

　　數(shù)據(jù)顯示，Koselugo(口服，每日2次)單藥治療對患者具有顯著的臨床益處：可持續(xù)縮小腫瘤體積、緩解疼痛、改善日常功能和總體健康相關(guān)生活質(zhì)量。該試驗中，Koselugo治療的客觀緩解率(ORR)為66%，50例患者中有33例確認部分應答。ORR定義為腫瘤體積減少至少20%。

　　NF1是一種致衰性、進行性、常常導致毀容的罕見疾病，這種疾病通常始于生命早期，由特定基因的突變或缺陷引起。NF1通常在兒童早期確診，大約3000個嬰兒中就有一個出現(xiàn)NF1，其特征是膚色(色素沉著)變化、神經(jīng)和骨骼損傷、一生中發(fā)生良性和惡性腫瘤的風險。30%-50%的NF1患者出現(xiàn)一處或多處叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)。PN的主要治療方法是手術(shù)切除。不幸的是，由于這些腫瘤的位置或體積，許多患者不適合進行手術(shù)。此外，NP通常在最佳手術(shù)切除后復發(fā)，因此代表了一個醫(yī)療需求未滿足的重要領(lǐng)域。

　　SPRINT Stratum 1試驗入組了50例兒科患者(中位年齡10.2歲，范圍：3.5-17.4)，這些兒童患有NF1和不能手術(shù)的PN(定義為不能完全切除但不會對患者造成嚴重發(fā)病風險的PN)。最常見的神經(jīng)纖維瘤相關(guān)癥狀是毀容(44例)、運動功能障礙(33例)和疼痛(26例)。試驗中，患者每天2次口服25 mg/m2(已批準的推薦劑量)的Koselugo，直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的不良反應。試驗期間對患者腫瘤體積的變化和腫瘤相關(guān)疾病癥狀進行常規(guī)評估，并測定了總緩解率(ORR)，定義為：3-6個月通過MRI證實有完全緩解或部分緩解(PN腫瘤體積減少≥20%)的患者比例。

　　NEJM上發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示：截至2019年3月29日，50例患者中有35例患者確認緩解，即Koselugo每日二次口服單藥治療的總緩解率(ORR)為70%(n=35/50)，所有患者均為部分緩解(PR)。在確認緩解的35例患者中，有28例(80%)表現(xiàn)出持續(xù)緩解(緩解持續(xù)時間≥1年)。

　　此外，試驗中也評估了Koselugo對患者其他臨床結(jié)果的影響，包括PN相關(guān)缺陷、癥狀和功能損害的變化。盡管評估每個PN相關(guān)發(fā)病率(如缺陷、疼痛、力量和活動性問題、氣道壓迫、視力損害和膀胱或腸功能障礙)的患者樣本量很小，但治療期間PN相關(guān)缺陷、癥狀和功能損害也表現(xiàn)出改善。

　　具體而言：治療1年后，患者報告的腫瘤疼痛強度評分平均下降2分，被認為具有臨床意義的改善。此外，在兒童報告和父母報告的日常功能(分別為38%和50%)和總體健康相關(guān)生活質(zhì)量(分別為48%和58%)以及力量(56%)和動作范圍(38%)的功能結(jié)局中，也觀察到臨床意義的改善。

　　隨訪3年時，Koselugo治療組疾病無進展生存率為84%，相比之下，疾病自然史對照組的無進展生存率僅為15%。試驗期間，有5例患者因可能與Koselugo相關(guān)的毒性作用而停止治療，6例患者病情惡化。最常見的毒性反應是惡心、嘔吐、腹瀉、肌酸磷酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹、甲溝炎。

　　Koselugo的活性藥物成分為selumetinib，這是一種口服、強效、選擇性MEK1/2激酶抑制劑。NF1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白(neurofibromin)，該蛋白對RAS/MAPK通路進行負調(diào)控，幫助控制細胞生長、分化和存活。NF1基因突變可能導致RAS/RAF/MEK/ERK信號途徑失調(diào)，而這可能導致細胞以不受控制的方式生長、分裂和復制，并可能導致腫瘤生長。selumetinib通過抑制這條途徑中的MEK酶，潛在地抑制腫瘤生長。目前，selumetinib正在臨床研究中評估作為單藥療法以及聯(lián)合其他療法治療多種類型腫瘤的潛力。

　　selumetinib由Array BioPharma發(fā)現(xiàn)，阿斯利康于2003年授權(quán)獲得了該化合物的全球獨家權(quán)利。2018年7月，阿斯利康與默沙東達成腫瘤學戰(zhàn)略合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)化selumetinib和PARP抑制劑Lynparza。目前，雙方正在開展I/II期臨床研究SPRINT，在無法手術(shù)的NF1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤(PN)兒科患者中探索selumetinib的潛在益處。(生物谷Bioon.com)

　　原文出處：Selumetinib recommended for approval in the EU by CHMP as the first medicine for paediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas

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